Estudo de estabilidade do antibiótico meropenem / Stability study of the antibiotic meropenem

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2011

RESUMO

A estabilidade de medicamentos constitui um tema atual e de grande importância no meio científico. Tem sido constantemente abordada em estudos direcionados à avaliação da qualidade das preparações farmacêuticas. O meropenem, um antibiótico carbapenêmico de amplo espectro de ação, é utilizado como um importante recurso terapêutico para o tratamento de infecções graves. Por ser um agente antimicrobiano ativo e eficaz, de uso clínico em muitos países, tornase necessária a pesquisa mais aprofundada de sua estabilidade, propiciando um maior entendimento dos aspectos que podem influenciar na sua manipulação e armazenamento. O presente trabalho objetiva a avaliação da estabilidade do meropenem em condições de degradação forçada, contemplando a determinação da cinética de degradação, o isolamento e identificação de produtos de decomposição e a determinação da citotoxicidade das amostras degradadas e dos produtos isolados. Amostras de meropenem pó para solução injetável (500 mg) e solução reconstituída em água (50 mg/mL) foram submetidas à degradação térmica em diferentes temperaturas. Para a decomposição ácido-base, soluções aquosas de meropenem a 1,0 mg/mL foram preparadas em HCl 0,1 M e NaOH 0,1 M, e estocadas a 25 °C. As amostras foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência, em sistema de fase reversa. Para o ensaio de determinação cinética, as amostras submetidas à maior temperatura de degradação foram também analisadas por ensaio microbiológico – método de difusão em ágar-cilindros em placas. O isolamento do produto de degradação térmica foi efetuado através da combinação das técnicas de cromatografia em coluna e cromatografia em camada delgada preparativa. Para o produto oriundo de catálise básica, a identificação foi efetuada diretamente na amostra degradada, não havendo a necessidade de prévio isolamento. A elucidação estrutural dos produtos de degradação foi realizada por ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas. As amostras degradadas e o produto de catálise básica foram avaliados in vitro quanto ao potencial citotóxico frente a células mononucleares. Para determinação da viabilidade celular, os conteúdos celulares foram avaliados por citometria de fluxo. Os resultados dos ensaios de cinética química indicaram que o meropenem sofre decomposição térmica seguindo reação de primeira ordem. As amostras degradadas apresentaram uma acentuada redução de teor, com formação de produtos de degradação. As técnicas cromatográficas de purificação utilizadas permitiram o isolamento de um produto oriundo da degradação térmica da solução reconstituída. A identificação demonstrou que o mesmo teve uma modificação estrutural extensa, gerada a partir de reações de decomposição passíveis de ocorrer para o derivado carbapenêmico avaliado. Para o produto de degradação básica, verificou-se o rompimento do anel β-lactâmico, em reação característica destes compostos. A avaliação preliminar da citotoxicidade indicou que as amostras ensaiadas apresentam toxicidade celular in vitro após 48 horas de incubação, fornecendo indícios de necessidade de atenção para este aspecto. A totalidade dos resultados obtidos neste trabalho permite a conclusão de que a estabilidade do meropenem é um tema de grande relevância e deve ser considerada na hora da manipulação do produto, de modo a evitar problemas de qualidade oriundos de amostras degradadas e seus produtos de degradação.

ASSUNTO(S)

meropenem meropenem antibióticos carbapenêmicos degradation kinetics estabilidade de medicamentos thermal stability cinética de degradação acid-basic decomposition degradation products produtos de degradação controle de qualidade de medicamentos

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