Envolvimento da interleucina-18 (IL-18) na patogÃnese da mucosite gastrointestinal induzida pelo cloridrato de irinotecano (CPT-11) / Involvement of interleukin-18 (IL-18) in the pathogenesis of gastrointestinal mucositis (GIM) induced by irinotecan (CPT-11).

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

IntroduÃÃo: MGI à o termo que descreve os efeitos da quimioterapia antineoplÃsica nas mucosas, podendo acometer o trato alimentar de maneira global ou localizada. 15 a 40% dos pacientes em quimioterapia apresentam algum grau de mucosite. Muito da fisiopatologia da MGI permanece desconhecido. A IL-18 à uma citocina pleiotrÃpica, com funÃÃo regulatÃria sobre o sistema imune e envolvimento nas fases iniciais da inflamaÃÃo. Objetivo: Avaliar o envolvimento de IL-18 na patogÃnese da MGI induzida por CPT-11. Materiais e MÃtodos: camundongos Balb/C IL-18Wt ou IL-18KO, machos, foram tratados durante quatro dias consecutivos com CPT-11 (60mg/Kg, i.p.) ou veÃculo (0,5 mL, i.p.). Um grupo de animais IL-18Wt recebeu, alÃm do CPT-11, a proteÃna ligante de IL-18 (IL-18Bp; 200 Âg, i.p.). Os seguintes parÃmetros foram avaliados: diarrÃia, leucograma, sobrevida, anÃlise histopatolÃgica, atividade de mieloperoxidade (MPO), dosagem de citocinas (TNF-α, IL-1β ) por ELISA e imunoistoquÃmica para TNF-α e IL-1β nas mucosas ileais. Resultados: CPT-11 induziu diarrÃia significante e promoveu alteraÃÃes intestinais exuberantes (encurtamento de vilos, achatamento e vacuolizaÃÃo de enterÃcitos, necrose em criptas e infiltrado inflamatÃrio de leucÃcitos polimorfonucleares e cÃlulas mononucleares) Observou-se aumento da atividade de MPO e dos nÃveis tissulares de TNF-α e IL-1β dosados por ELISA e intensa imunomarcaÃÃo com anticorpos anti-TNFα e anti-IL-1β nesses animais. AlÃm disso, tais animais apresentaram resposta contrÃtil intestinal exacerbada ao estÃmulo com colinÃrgicos (acetilcolina e betanecol). Os animais IL-18KO tratados com CPT-11 apresentaram diarrÃia estatisticamente menos severa e menor intensidade de alteraÃÃes morfomÃtricas e histolÃgicas. NÃo houve aumento de TNF-α, mas houve de IL-1β , a atividade de MPO nÃo diferiu da observada nos animais que receberam veÃculo e nÃo houve aumento de resposta contrÃtil ao estÃmulo colinÃrgico. Os animais que receberam CPT-11 e IL-18Bp apresentaram diarrÃia estatisticamente menos intensa que aqueles que receberam apenas CPT-11, resposta contrÃtil estatisticamente menos acentuada e menor atividade de MPO. Entretanto, as alteraÃÃes morfomÃtricas e histolÃgicas nÃo diferiram das encontradas nos animais tratados sà com CPT-11. ConclusÃo: IL-18 està envolvida na patogÃnese da MGI induzida por CPT-11. IL-18Bp atenua os eventos envolvidos na MGI induzida por CPT-11 e à um possÃvel candidato a modulador farmacolÃgico desse processo. As alteraÃÃes contrÃteis no intestino promovidas pelo CPT-11 parecem ter um componente inflamatÃrio

ASSUNTO(S)

quimioterapia mucosite mucositis interleukin-18 interleucina-18 farmacologia

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