Efeitos de compostos quinazolinicos com propriedades inibidoras de tirosina quinase em corações isolados de ratos

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2003

RESUMO

As doenças do miocárdio constituem umas das principais causas de morbidade e mortalidade da população em geral. Hoje, as modalidades farmacológicas disponíveis são eficientes no tratamento dos sintomas, no entanto possuem poucos efeitos sobre a progressão das cardiopatias. Estudos preliminares evidenciam que a interferência nas vias de sinalização celular relacionadas ao desenvolvimento das doenças cardiovasculares pode ser um alvo potencial para bloquear a progressão, bem como reverter o processo de deterioração funcional e estrutural característicos desta condição clínica. Atualmente sabe-se que as proteínas tirosina quinases estão amplamente envolvidas em mecanismos de transdução de sinais específicos gerados na célula, bem como na patogenia de diversas doenças como o câncer e do coração. Neste contexto, a disponibilidade de compostos quinazolínicos com propriedades inibidoras de tirosina quinase permitiu propor estudos com o intuito de avaliar a potencialidade desses fármacos sobre o bloqueio da evolução da insuficiência cardíaca. Primeiramente, para um estudo biológico sistemático, torna-se importante investigar se existem efeitos diretos das quinazolinas sobre o coração. Para tanto, no presente estudo, investigamos os possíveis efeitos de três compostos quinazolínicos,; DMA ? Cloridrato de 6,7-dimetóxi-4-N-(3?-N,N-dimetilfenil)aminoquinazolina; CLQUI ? 6,7-dimetóxi-4-cloroquinazolina, PD153035 ? Cloridrato de 6,7-dimetóxi-4-N-(3?-bromofenil)aminoquinazolina, sobre a função cardíaca em preparação de coração isolado (Langendorff). Foram feitos experimentos concentração-resposta de DMA, CLQUI e PD153035 sobre a pressão sistólica do ventrículo esquerdo e frequência cardíaca de corações isolados de ratos. Todos os compostos testados causaram aumento da pressão ventricular, com diferentes potências para este efeito . O DMA foi o composto que produziu maior resposta pressora quando infundido em concentrações entre 30pM - 2?M (resposta pressora máxima = 27 ? 3 mmHg), enquanto o PD153035 apresentou a menor resposta (resposta pressora máxima = 8 ? 4 mmHg). Também ocorreu diminuição, concentração-dependente, da freqüência cardíaca . As respostas bradicárdicas foram de aproximadamente 24%, 29% e 25% para DMA, CLQUI e PD153035, respectivamente.em relação aos valores basais. Para avaliar os possíveis mecanismos envolvidos nas respostas pressoras e bradicárdicas, realizamos experimentos concentração-resposta apenas com DMA na presença de ?-bloqueador (propranolol) e inibidor do canal tipo-L de cálcio (diltiazem) e também com redução da concentração de cálcio no tampão de perfusão. No entanto, o aumento da pressão ventricular observado não era dependente da ativação de receptores ?-adrenérgicos e nem de receptores de cálcio tipo-L, já que a utilização de propranolol e diltiazem nos experimentos concentração-resposta com DMA em corações isolados, não promoveu o bloqueio do efeito pressor. A redução da concentração de cálcio no tampão de perfusão, apesar de diminuir o efeito pressor do DMA, não nos esclareceu por qual mecanismo a quinazolina estaria atuando para elevar a pressão sistólica dos corações .Por outro lado, observamos que existia uma correlação inversa estreita entre o aumento de pressão ventricular e a queda de freqüência cardíaca observada em todos os experimentos. Em experimentos onde a freqüência cardíaca foi mantida constante durante a infusão de concentrações crescentes de DMA, através da ação de estimulador elétrico, observamos que este procedimento aboliu a resposta pressora do DMA em corações isolados. Levantamos, então, a hipótese de que o principal efeito desses compostos sobre o coração seria a bradicardia. Com esses dados, obtivemos informações de que a adenosina também produz efeitos, em corações isolados, semelhantes àqueles observados com os compostos quinazolínicos (i.e. bradicardia e aumento da pressão sistólica do ventrículo esquerdo), comprovando este dado através de experimentos concentração-resposta de adenosina (ADO) em coração isolado de rato. Sabe-se que a adenosina exerce papel protetor no miocárdio, principalmente sob condições de injúria como , por exemplo, na isquemia. Uma das possibilidades é a de que o composto quinazolínico estaria atuando de forma direta ou indireta sobre receptores de adenosina. Realizamos, então, experimentos de isquemia em corações isolados para verificar se a quinazolina também poderia estar protegendo o miocárdio. Optamos, neste caso, pela utilização do PD153035 já que este foi anteriormente caracterizado como um inibidor da atividade das tirosinas quinases e encontra-se atualmente em testes terapêuticos em pacientes com câncer. Os resultados comprovaram nossa hipótese, revelando o efeito protetor do PD153035 sobre corações isquêmicos a partir de concentrações de 1 nM. Para comprovar esse resultado, utilizamos o inibidor inespecífico dos receptores de adenosina, 8-fenil-teofilina (8-F T), em experimentos de isquemia de corações perfundidos com PD153035. A presença do inibidor aboliu o efeito protetor do PD153035 sobre a isquemia do miocárdio. De maneira geral, estes achados demonstraram que os efeitos cardíacos de compostos quinazolínicos com propriedades inibidoras de tirosina quinase se dão direta ou indiretamente sobre os receptores de adenosina

ASSUNTO(S)

isquemia coração

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