Efeitos antiinflamatÃrios e antinociceptivos do fitol, um ativador de NADPH oxidase, e tadalafil, um inibidor de 5-fosfodiesterase, em modelos experimentais / Reactive oxygen species (ROS) and nitrogen (RNS) promote tissue destruction in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

23/07/2010

RESUMO

EspÃcies reativas de oxigÃnio (EROs) e nitrogÃnio (ERNs) promovem destruiÃÃo tecidual em doenÃas inflamatÃrias, como artrite reumatoide. Entretanto, agentes ativadores de NADPH oxidase, produtores de EROs, reduzem o processo inflamatÃrio em modelos experimentais. Considerando-se a participaÃÃo controversa da via NO-GMPc na nocicepÃÃo, inibidores de 5-fosfodiesterase tÃm papel contraditÃrio em modelos de dor. Nesse trabalho, investigou-se o efeito do fitol, um ativador de NADPH oxidase, e tadalafil, um inibidor de 5-fosfodiesterase, em modelos de artrite induzida por zymosan (AZy) e peritonite induzida por Zy, bem como em osteoartrite por transecÃÃo do ligamento cruzado anterior (TLCA) e contorÃÃo abdominal por Ãcido acÃtico. Na AZy, ratos e camundongos receberam 1 mg e 100 Âg de Zy intra-articular (i.art.), respectivamente. Na peritonite ou contorÃÃo, camundongos receberam 100 Âg de Zy ou Ãcido acÃtico intraperitoneal (i.p.), respectivamente. Na osteoartrite, ratos foram submetidos à TLCA. Ratos receberam fitol subcutÃneo (s.c.) 30 min â 8 d antes da AZy ou tadalafil via oral (v.o.) 2 h apÃs Zy. Outros ratos receberam SIN-1 (i.art.), ODQ (i.art.) ou naloxona (i.p.) 1,5 â 2 h apÃs Zy. Camundongos receberam fitol s.c. 1 â 24 h antes do Zy i.art.. Outros camundongos receberam fitol i.art. 1 h antes ou 1,5 h apÃs Zy. Na peritonite ou contorÃÃo, fitol s.c. foi injetado 30 min â 24 h antes do Zy ou Ãcido acÃtico, respectivamente. Na osteoartrite, foi feita a administraÃÃo de fitol s.c. 5 d antes e 35 d depois da TLCA ou de tadalafil v.o do 4 â 7 d apÃs TLCA. Grupos controles receberam Zy i.art. ou i.p. ou Ãcido acÃtico ou foram submetidos à TLCA. A hipernocicepÃÃo foi avaliada pelo teste de incapacitaÃÃo articular, registrada como tempo de suspensÃo da pata â TSP. O influxo celular (IC) foi quantificado no lavado articular, apÃs 6 h ou 7 d da AZy e, no lavado peritoneal, apÃs 4 h da peritonite. NO, IL-1, TNF-α, IL-10 e CINC-1 foram medidos no sobrenadante articular agudo em ratos, enquanto os glicosaminoglicanos (GAGs) da cartilagem foram quantificados apÃs 7 d da AZy em ratos. Resultados foram expressos como mÃdia  e.p.m., submetidos à ANOVA e teste de Tukey ou ao teste t de Student (P<0,05). Na contorÃÃo, dados foram expressos em mediana e submetidos ao teste de Kruskal-Wallis (P<0,05). Na AZy, a administraÃÃo sistÃmica (s.c.) e profilÃtica de fitol diminuiu IC agudo, independente da dose e tempo de administraÃÃo, em camundongos. A injeÃÃo local (i.art.) profilÃtica ou terapÃutica de fitol diminuiu de forma significativa IC em camundongos submetidos à AZy. Semelhante à fase aguda, fitol reduziu significativamente IC crÃnico. Na AZy em ratos, fitol diminuiu IC agudo e crÃnico, bem como TSP. Quanto aos GAGs, houve aumento significativo pelo fitol, atingindo nÃvel semelhante ao dos animais naive. Na peritonite ou contorÃÃo, fitol reduziu IC ou nÃmero de contorÃÃes, respectivamente, independente do tempo de administraÃÃo. Na osteoartrite, fitol reduziu significativamente TSP nos dias 1, 7, 9 e 11, bem como no pico entre 4 e 7 d apÃs TLCA. NO, IL-1, TNF-α e IL-10 tambÃm foram reduzidos na AZy. Quanto ao tadalafil, houve diminuiÃÃo do IC agudo e TSP, de forma dose-dependente, na AZy em ratos. ODQ, administrado previamente ao tadalafil, reverteu o efeito do tadalafil sobre IC e TSP na AZy, o que nÃo ocorreu com a injeÃÃo prÃvia de naloxona. Tadalafil reduziu TNF-α e IL-10 na AZy e o TSP na osteoartrite. Os resultados mostram que fitol promove efeitos antiinflamatÃrios e antinociceptivos independente da espÃcie, estÃmulo, tecido e via de administraÃÃo. Essas aÃÃes se associam à reduÃÃo na liberaÃÃo local de NO e citocinas. Paralelamente, tadalafil tem efeito antiinflamatÃrio e antinociceptivo similar, associado ao bloqueio na liberaÃÃo local de TNF. Esses achados sugerem que ativadores de NADPH oxidase, possivelmente a partir de compostos da dieta, modifiquem a histÃria natural de artropatias inflamatÃrias. O efeito antinociceptivo de inibidores de 5-fosfodiesterase deve ser explorado, uma vez que esses compostos encontram progressiva indicaÃÃo em patologias inflamatÃrias que cursam com dano vascular e hipÃxia.

ASSUNTO(S)

ciÃncias da saÃde phytol, tadalafil, zymosan, arthritis and osteoarthritis artrite fitol osteoartrite

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