EFEITO DE 2-ARIL(HETEROARIL)-4,5-DIIDRO-1H-IMIDAZÓIS SOBRE A ATIVIDADE DA ENZIMA MONOAMINA OXIDASE IN VITRO / EFFECT OF 2-ARYL-HETEROARYL-4,5-DIHYDRO-1H-IMIDAZOLES ON MONOAMINE OXIDASE ACTIVITY IN VITRO.

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2008

RESUMO

A monoamina oxidase (MAO) é uma enzima que contém o dinucleotídeo adenina-flavina (FAD) e que está presente na membrana externa da mitocôndria de células neuronais, glia e outras células. Seu papel inclui a regulação dos níveis de aminas biogênicas e xenobióticas no cérebro e em tecidos periféricos pela desaminação oxidativa. Com base na especificidade a substrato e inibidores, são descritas duas isoformas da MAO (A e B). Devido aos seus papéis no metabolismo das catecolaminas neurotransmissoras, a MAO-A e a MAO-B são consideradas farmacologicamente interessantes, e inibidores reversíveis e irreversíveis destas isoformas são usados clinicamente para tratar doenças neurológicas incluindo depressão e doença de Parkinson. Nos últimos 15 anos, desde a demonstração que sítios I2 estão associados com frações da membrana mitocondrial, muitos estudos provem evidências de que estes sítios representam regiões da MAO. Além disso, alguns estudos têm demonstrado que derivados imidazolínicos são capazes de inibir a atividade da MAO. Este efeito tem sido atribuído a sítios I2 de alta afinidade na MAO-B (I2B) e a um sítio similar de baixa afinidade na MAO-A (I2A). Assim, este estudo teve como objetivo investigar o efeito in vitro de compostos 4,5-diidro-1H-imidazol-2-substituídos sobre a atividade da enzima monoamina oxidase através de métodos espectrofotométricos e fluorimétricos usando quinuramina como substrato. Entre os compostos estudados que inibiram preferencialmente a MAO-A (3c-e, 3j) apenas o composto 3d foi seletivo, apresentando um Ki para a MAO-A de aproximadamente 73 vezes menor do que seu Ki para MAO-B. Entre os compostos obtidos que seletivamente inibiram MAO-B (3g-l, 3K, 3o), apenas a imidazolina 3g mostrou ser potente, com valores de Ki de 5,3 μM. Alguns compostos que exercem ligação potente e seletiva à sítios I2, como o 3l (benazolina), 3n (2-BFI) e 3p (BU224) mostraram boa atividade inibitória especialmente contra MAO-B. Em fígado de ratos, as imidazolinas inibiram com menos seletividade a MAO-A e MAO-B quando comparado com cérebro de ratos. Os compostos 3d e 3g inibiram a MAO de maneira reversível e apresentaram inibição de natureza mista (diminuindo o valor de Vmáx e aumentando o valor de Km) sobre a enzima MAO. Estes resultados confirmam que drogas imidazolinas podem inibir a atividade da MAO e sugerem uma relação entre sítios I2 e a modulação da atividade da enzima.

ASSUNTO(S)

mao-a sítios imidazolínicos i2 imidazoline binding sites i2 mao-b imidazolinas imidazolines bioquimica mao-a mao-b

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