Efeito da administração intraestriatal aguda de ácido quinolínico sobre metabolismo energético em ratos jovens

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2007

RESUMO

O ácido quinolínico (AQ) é um metabólito do metabolismo do triptofano produzido na via das quinureninas. Demonstrou-se ser um fraco agonista de receptores NMDA, porém capaz de produzir morte em neurônios susceptíveis via ativação à sua ação excitatória. O envolvimento do AQ tem sido sugerido como um mecanismo patológico em diversas doenças neurodegenerativas, incluindo-se as doenças de Huntington, Alzheimer e no complexo de demência induzida pela síndrome da imunodeficiência adquirida. As propriedades neurotóxicas do AQ têm sido atribuídas principalmente à excitotoxicidade e ao estresse oxidativo, enquanto muito pouco se sabe sobre seus efeitos sobre o metabolismo energético cerebral. Assim, no presente estudo investigamos o efeito da administração intraestriatal de AQ (150 nmol) em ratos de 30 dias de vida sobre as atividades de enzimas fundamentais do metabolismo energético, tais como os complexos IIV da cadeia respiratória, creatina quinase e citrato sintase, além da produção de 14CO2 a partir de [1-14C]acetato 3, 6 ou 12 horas após a injeção de AQ. Observamos que a injeção de AQ inibiu significativamente a atividade dos complexos II (50%), III (46%) e II-III (35%), bem como da enzima creatina quinase (27%), mas não alterou as atividades dos complexos I e IV em estriados preparados 12 horas após a injeção de AQ. Além disso, não observamos quaisquer alterações nessas atividades enzimáticas 3 ou 6 horas após o tratamento com AQ. A produção de 14CO2 a partir de [1-14C]acetato também foi inibida significativamente (27 %) pelo AQ somente em estriados preparados 12 horas após a injeção. As atividades dos complexos da cadeia respiratória e da creatina quinase foram também medidas em homogeneizados de estriado expostos a 100 μM de AQ. Não foram observadas alterações nessas atividades na presença de AQ. Essas observações in vitro juntamente com os achados ex vivo sugerem que a ação do AQ comprometendo o metabolismo energético em estriado de ratos é provavelmente indireta. Novos experimentos foram realizados para elucidar os mecanismos envolvidos nas inibições das atividades das enzimas do metabolismo energético induzidas pelo AQ. O pré-tratamento dos ratos com MK-801, um antagonista de receptores NMDA, ou com creatina preveniu completamente os efeitos inibitórios induzidos pelo AQ. Além disso, os seqüestradores de radicais livres α-tocoferol mais ascorbato e o inibidor da óxido nítrico sintase L-NAME preveniram completamente as inibições provocadas pelo AQ nas atividades do complexo III e da creatina quinase, indicando que esses efeitos inibitórios são provavelmente devido à geração de espécies reativas. Por outro lado, o pré-tratamento com piruvato bloqueou completamente os efeitos inibitórios causados pela injeção de AQ na atividade do complexo II e parcialmente a inibição da atividade da creatina quinase indicando que esses efeitos foram provavelmente devido à formação de espécies reativas Tomadas em conjunto, esses resultados indicam fortemente que a fosforilação oxidativa e a transferência energética celular estão comprometidas por altas concentrações de AQ no estriado de ratos jovens e que os efeitos inibitórios em enzimas chave do metabolismo energético causados pela injeção de AQ são provavelmente devido à ativação de receptores NMDA.

ASSUNTO(S)

Ácido quinolínico metabolismo energetico doenças neurodegenerativas

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