Efeito antinociceptivo do HC-030031, um antagonista seletivo do receptor de potencial transitÃrio anquirina subtipo 1 (TRPA1), em modelos de nocicepÃÃo visceral. / Antinociceptive effect of HC-030031, a selective antagonist of transient receptor potential ankirin subtype 1 (TRPA1), on experimental models of visceral nociception.

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

12/08/2012

RESUMO

A famÃlia de receptores de potencial transitÃrio (TRP) incluindo o receptor de potencial transitÃrio anquirina, subtipo 1 (TRPA1) tem mostrado ser um alvo terapÃutico potencial para o tratamento da dor aguda e crÃnica. Alguns estudos tÃm demonstrado que a resposta nociceptiva somÃtica se deve à ativaÃÃo dos receptores TRPA1 e sÃo efetivamente modulados atravÃs da ferramenta experimental, HC-030031, um antagonista seletivo. Contudo, existem poucos estudos que avaliam o papel dos receptores TRPA1 na dor visceral. Portanto, investigamos o papel do TRPA1 em modelos animais de nocicepÃÃo visceral induzido por diferentes substÃncias e tambÃm exploramos os possÃveis mecanismos envolvidos. Camundongos Swiss, machos (N=6) receberam carboximetilcelulose 0,5% (veÃculo CMC 0,5%, 1 mL/Kg, v.o.), HC-030031 (75, 150 ou 300 mg/Kg, v.o.), ou L-NAME (10 e 40 mg/Kg, s.c.) ou somente L-Arginina (600 mg/Kg, i.p.), 1 h apÃs foi administrado uma Ãnica injeÃÃo de IFO (400 mg/Kg, i.p.). A nocicepÃÃo visceral foi avaliada atravÃs do teste de Von Frey eletrÃnico previamente (T0) e 12 h (T1) apÃs a injeÃÃo de IFO com estimulaÃÃo abdominal atravÃs de um analgesÃmetro digital. Os resultados foram obtidos em gramas (T0-T1) pela variaÃÃo da hiperalgesia. Em seguida as bexigas dos animais foram removidas para pesagem, anÃlise e foram atribuÃdos escores macro e microscopicamente. Investigou-se, tambÃm, o efeito antinociceptivo visceral do HC-030031 atravÃs do modelo de nocicepÃÃo visceral induzido por Ãleo de mostarda (OM). Os animais foram tratados com CMC 0,5%, HC-030031 (18,75; 37,5 ou 75 mg/kg, v.o.) ou Morfina (5 mg/Kg, s.c.) isoladamente ou receberam Naloxona (2 mg/Kg, i.p.) previamente a estas drogas. Em seguida, OM 0,75% (50 μL/colon) foi instilado localmente no cÃlon. A nocicepÃÃo visceral foi verificada atravÃs do teste de Von Frey previamente (T0) e 10 min. (T1) apÃs a injeÃÃo do OM. Em outro protocolo experimental, os animais foram tratados com CMC 0,5% (10 mL/kg, v.o.) ou HC-030031 (18,75; 37,5 ou 75 mg/Kg, v.o.) previamente a uma injeÃÃo intraperitoneal com Ãcido acÃtico 0,6% (AA, 10 mL/Kg,), zymosan (Zym, 1 mg/cavidade) ou misoprostol (MPT, 1 Âg/cavidade, um anÃlogo estÃvel de prostaglandinas). Imediatamente apÃs a injeÃÃo desses algogÃnicos, contabilizaram-se as contorÃÃes abdominais por 30 min. Adicionalmente, para investigar o papel de cÃlulas peritoneais residentes sobre o efeito do HC-030031, a cavidade peritoneal dos camundongos foi lavada com uma soluÃÃo de 30 mL (PBS + heparina) e os estÃmulos AA, Zym e MPT foram injetados i.p. Um grupo Sham foi incluÃdo tambÃm neste protocolo. Ao final do experimento, as contorÃÃes abominais foram registradas por 30 mim. Utilizou-se para a anÃlise estatÃstica, ANOVA/Student e Newman/Keul, foi considerado significativo um p <0,05 (CEPA: Protocolo: 92/10). A IFO induziu significativa (p<0,05) nocicepÃÃo visceral (6,25Â1,08) e resposta inflamatÃria [escores edema 2(1-3); hemorragia 3(1-3) e peso bexiga (42,78 3,10)] comparado com o grupo salina (1,97Â0,89),[ 0(0-0); 0(0-0) e 20,01 0,7749] respectivamente. AlÃm disso, HC-030031(75 mg/Kg) e L-NAME (10 e 40 mg/Kg) preveniram de maneira significativa (p<0,05) da resposta nociceptiva (2,30Â1,07; 1,58Â0,86 e 0,2500  0,73) respectivamente quando comparado com o grupo IFO. O prÃ-tratamento com L-Arginina (6,844Â1,235) reverteu o efeito antinociceptivo do L-NAME 10 mg/Kg, (6,84Â1,23), mas foi ineficaz sobre o efeito do L-NAME 40 mg/Kg (1,500Â0,7361) e HC-030031 75 mg/Kg (0,7200Â0,6953). Contudo, o prÃ-tratamento com HC-030031 nÃo apresentou efeito antiinflamatÃrio. Adicionalmente, verificou-se que o OM induziu significativo (p<0,05) comportamento nociceptivo (6,333Â0,9458) quando comparado ao grupo salina (1,250Â0,9204). AlÃm disso, o HC-030031 preveniu de maneira significativa da resposta nociceptiva provocada pelo OM (1,536 Â0,7653). Avaliou-se tambÃm o envolvimento do sistema opiÃide no efeito antinociceptivo do HC-030031. Verificou-se que a morfina apresentou uma importante atividade antinociceptiva (0,07143Â0,07143) contra a nocicepÃÃo induzida por OM a qual foi significativamente revertida pelo prÃ-tratamento com naloxona (3,125 1,302). Por outro lado, o efeito antinociceptivo do HC-030031 nÃo foi afetado pela naloxona (2,240Â1,263). Adicionalmente, AA, Zym e MPT induziram respostas de contorÃÃes abdominais significativas (43,71Â4,43; 11,00Â2,11 e 9,00Â2.30, respectivamente) as quais foram significativamente inibidas com HC-030031 (18,75, 37,5 ou 75 mg/kg, v.o.) em todas as doses utilizadas no teste com AA (29,07%; 53,35% e 41,59%), no teste com Zym (55,85%; 61,03% e 71,20%) e no teste com MPT (63,88%; 83,33% e 88,88%). Uma vez que a prostaglandina ativa o nociceptor diretamente, demonstrou-se que o HC-030031 possivelmente inibe a nocicepÃÃo visceral atravÃs da estabilizaÃÃo direta de nociceptores. O efeito antinociceptivo do HC-030031 parece ser independente da inibiÃÃo de cÃlulas residentes inflamatÃrias, do Ãxido nÃtrico ou do sistema opiÃide. Este estudo fornece perspectivas para o manuseio da dor visceral atravÃs da modulaÃÃo dos canais TRPA1.

ASSUNTO(S)

farmacologia receptor de potencial transitÃrio anquirina subtipo 1 (trpa1) nocicepÃÃo visceral cistite hemorrÃgica hc-030031 transient receptor potential ankirin subtype 1 visceral nociception hemorrhagic cystitis hc-030031

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