Comparative study of the hydrophobic and ionization parameters of a series of procaine derivatives with neuromuscular blocking activity / Estudo comparativo de parâmetros hipidrofóbicos e, relacionados à ionização, de série de derivados da procaína com atividade bloqueadora neuromuscular

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2003

RESUMO

O estudo das Relações Quantitativas entre Estrutura química e Atividade biológica (QSAR/QSAR-3D) utilizando diferentes estratégias metodológicas complementares, aplicadas iterativamente, se estende a diferentes áreas de aplicação. Dentre elas destaca-se o planejamento racional de novos fármacos e o estudo de seus mecanismos de ação. Moléculas candidatas a fármacos, geradas em estudos de QSAR-3D, freqüentemente, não se tomam fármacos por apresentarem inadequadas propriedades farmacocinéticas, ou seja, ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Nota-se assim que o conhecimento das propriedades farmacocinéticas de ligantes deve ser uma preocupação presente, em qualquer nível de desenvolvimento de um novo fármaco e ressalta-se a importância do QSAR como uma ferramenta de grande valor, principalmente na compreensão da contribuição das propriedades físico-químicas, identificadas como sendo responsáveis pela atividade. A aplicação do QSAR permite elucidar a natureza e a grandeza das propriedades físico-químicas e estruturais nas interações entre o composto e o seu alvo biológico nos processos farmacocinéticos de ADME (TESTA, 2001; MALVEZZI et al.,, 2001; GAVIRAGHI et al., 2001). Recentemente, em trabalhos realizados em nosso laboratório (SIQUEIRA, 2001), envolvendo a análise de QSAR aplicada aos valores do bloqueio da transmissão neuromuscular determinados para uma série de onze brometos de [2-(4-X-benzamido)etil]benzildimetilamônio substituídos, demonstrou-se tanto a importância da presença de um grupo catiônico terminal como da lipofilicidade para o bloqueio da transmissão neuromuscular. No presente trabalho, visando descrever as interações hidrofóbicas determinantes da potencial atividade bloqueadora neuromuscular, para uma série de dez derivados da procaína, sendo eles: cloretos de 3-(dimetilamino)propiofenona (composto 1); de 3-(dietilamino)propiofenona (composto 2); de 3-(1-pirrolidino)propiofenona (composto 3); de 3-(1-piperidino)propiofenona (composto 4); de 3-(1-morfolino)propiofenona (composto 5); de 3-[1-(4-metilpiperazino)] propiofenona (composto 6); de 3-(c-hexilamino)propiofenona (composto 7); de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzamida (composto 8); de N-[(N,N-dimetilamino )metil]benzamida (composto 9) e, de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzoato (composto 10), por nós sintetizados, determinaram-se os respectivos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) obtidos por três métodos experimentais (por Shake-flask; por HPLC e potenciométrico) e por cálculo (programa CLOGP), como modelos de partição. Através da análise comparativa dos valores dos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização para a série de dez derivados da procaína (compostos 1-10) sintetizados neste trabalho foi possível constatar que: (i) os valores de IogPcalc modelam, apenas, parcialmente as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPappSF e de logPappHPLC em valores de pH 3,0 e 10,0, enquanto que as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPnPot são idealmente modeladas pelos valores de logPcalc; (ii) nas mesmas condições experimentais, os métodos Shake-flask, HPLC e potenciométrico revelam interações hidrofóbicas proporcionais, entretanto, correlações não ideais foram observadas quanto comparados entre si; (iii) os valores de pKaSF , determinados indiretamente por Shake-flask, foram validados pela determinação direta de pKaPot, por potenciometria. Embora o sistema de avaliação da bloqueadora da transmissão neuromuscular tenha sido adequado, a série de compostos estudada não gerou valores válidos para a construção das correspondentes curvas dose-resposta. Os valores obtidos de lC50 para os compostos 3, 4 e 8 da série estudada foram insuficientes, em número, para serem utilizados em uma análise de QSAR. Estudos futuros podem ser realizados com o objetivo de verificar a atividade anestésica local para os compostos da série estudada, avaliando-se a perda da sensibilidade à estimulação sensorial, em cobaias, ou em estudos mais sofisticados de eletrofisiologia (patch clamp). Poder-se-á, assim, fornecer subsídios para elucidar as contribuições relativas da forma catiônica e da forma neutra, respectivamente de compostos ionizáveis com atividade anestésica local.

ASSUNTO(S)

hydrophobic parameter quantitative structure and biological activity relationships química orgânica atividade bloqueadora neuromuscular neuromuscular blocking activity coeficiente de partição procaine realações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica ionization parameter parâmetros de ionização organic chemistry partition coefficient procaína parâmetro hidrofóbico

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