Combinações de modificadores da resposta biologica e 5-Fluorouracil no tratamento do cancer colorretal : estudo "in vitro"

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DATA DE PUBLICAÇÃO

1995

RESUMO

O câncer colorretal é uma doença muito freqüente. Estima-se que nos Estados Unidos da América 11.500 novos casos ocorream em 1992 e que 51. 000 pessoas morreram em conseqüencia a esta neoplasia. Muitos progressos tem sido realizado no campo da gênese desta neoplasia. Estudos genéticos tem propostos modelo seqüencial de eventos moleculares genéticos coincidentes com o desenvolvimento e progressão do câncer colorretal. O resultado destes estudos é que num futuro próximo poderemos prever com segurança como vão evoluir os pacientes portadores desta neoplasia. A despeito da evolução no diagnóstico precoce, no entendimento da gênese da neoplasia, no conhecimento dos fatores prognósticos, a taxa de sobrevida obtida com o tratamento cirúrgico não mudou significativamente nos últimos 40 anos. 38% de todos os pacientes com câncer de colon que são operados tem doença metastática em linfonodos regionais; 21 % tem metastáses à distância e não mais que 20 a 30% destes sobrevivem a 5 anos. A recidiva do tumor é a outra causa de óbito, sendo que 2/3 ocorrem nos 2 primeiros anos após a cirurgia e 90% dentro dos primeiros 5 anos. Estes números significam que a aproximadamente 55% dos pacientes com câncer colorretal morrem em conseqüência à neoplasia com doença disseminada. O tratamento sistêmico é baseado em uma única droga, 5-fluorouracil, há mais de 40 anos. Avanços tem sido realizado no tratamento adjuvante do câncer de colon estágio C de Dukes coma combinação de 5-fluorouracil e levamisole. Trabalhos clínicos confirmam um decréscimo no número de recidivas após a cirurgia neste grupo de pacientes, enquanto os pacientes com doença metastática respondem ao 5-fluorouracil clássico em menos de 10% das vezes. A radioterapia tem sua indicação restrita aos pacientes portadores de câncer de reto com alto risco de disseminação locoregional. Sua atuação não tem mudado a sobrevida, mas tem valor na redução das recidivas locais. Justifica-se plenamente a busca de novas opções de tratamento para pacientes avançados portadores de neoplasia coloretal. Os modificadores da resposta biológica são novos agentes com acapacidade de lise tumoral desenvolvidos nos últimos anos. A maneira de atuação destas substâncias ainda não é totalmente conhecida. Além de uma possível citotoxicidade direta, atua estimulando o sistema imunológico e proporciona sinergismo na citotoxicidade de alguns quimioterápicos. O interferon alfa tem sido empregado no tratamento de várias neoplasias hematológicas e em alguns tumores sólidos. Sua combinação com 5-fluorouracil tem mostrado sinergismo tanto "in vitro"quanto em trabalhos clínicos fase I e 11 em câncer coloretal avançado, com índice de resposta que variam de 35 a 70%. A interleucina-2 é uma glicoproteina produzida por linfócitos T tem a capacidade de ativação das células "NK" e, também, das células T citotóxicas. Trabalhos clínicos fase I, para tratar câncer colorretal avançado tem sido realizado porém, com respostas ocasionais sem impacto na sobrevida. Este trabalho tem como objetivo estudar "in vitro" a combinação do quimioterápico antimetabólito 5-fluorouracil com interferon alfa para confirmar seu sinergismo e adicionar interleucina-2 como provável agente sinérgico realizando dupla modulação na tentativa de aumentar a citotoxicidade. Além disto, estudar o possível sinergismo entre 5-fluorouracil e a radioterapia "in vitro". Para o estudo com interferon, interleucina e 5- fluorouracil foram utilizadas sete linhagens celulares de câncer colorretal: SW403, WiDr, HCTII16, HCT8, SW48, LoVo e Colo201. O teste de cititoxicidade empregado foi o MTT. O IC50 do 5-FU encontrado foi, l1Itl média, 2.5 uM. O interferon alfa apresentou citotoxicidade muito variável não sendo possível definir o IC50 a não ser para a linhagem LoVo onde seu valor foi de 20.000 UI/ml. A interleucina ;2 não mostrou citoxici~de direta às linhagens celulares estudadas. A interação sinérgica do 5 fluorouracil e interferon foi vista em apenas uma linhagem: WiDr (ICso = 2.11 / LI). A interação sinérgica entre 5-fluorouracil e IL-2 foi vista em três linhagens: HCT8(IC5o = 2.45/1.3), LoVo (IC5o = 2.25/1.2) e Colo201 (IC50 = 10.7/5.2). Não houve interação sinérgica quando foi combinado 5-fluorouracil, interferon alfa e interleucina-2, nas linhagens celulares estudadas. No estudo da radiosensibilidade foram utilizadas os testes de citotoxicidade por Ensaio Clonogênico e o SRB e as seguintes linhagens celulares: LS 174T, WiDr, HT29, SW1398, LoVo, SWl16 e Col0205. O teste de radiosensibilidade pelo SRB mostrou um DO de aproximadamente 5 Gy sendo as linhagens mais radiosensíveis a LoVo (4 Gy) e LSl74T (2 Gy). O ensaio clonogênico foi realizado mostrou que a linhagem LS 174T foi a mais sensível com um DO igual 1.5 Gy. Utilizando-se doses citotóxicas mihimas do 5-FU (O.Olmg/ml a 0.05mg/ml) para testar sua radiosensibilidade nas linhagens celulares, o resultado foi que em ambos os testes não houve mudança significativa na radiosensibilidade. Concluimos que as linhagens celulares de câncer colorretal são muito heterogênias com relação a resposta a imunomodulação e a radiosensibilidade "in vitro". Osinergismo entre 5-fluorouracil é as citoquinas são dose dependentes e existem tanto com alfa interferon quanto com a interleucina-2, porém não existe sinergismo para dupla modulação. O mecanismo de modulação do alfa interferon é diferente do mecanismo da interleucina-2 e provavelmente antagônicos

ASSUNTO(S)

quimioterapia reto colon (anatomia) cancer

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