Caracterização de aspectos geneticos e imunologicos envolvidos no desenvolvimento de inibidores em hemofilia A e B / Genetic and immunologic aspects related to the development of inhibitors in hemophilia A and B

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

Uma complicação decorrente do tratamento da hemofilia é a formação de anticorpos neutralizadores da atividade coagulante do fator VIII ou IX (inibidores). Diversos fatores estão relacionados com o desenvolvimento desses inibidores em indivíduos com hemofilia, incluindo fatores genéticos e ambientais. Entre os fatores genéticos, a mutação associada ao diagnóstico da hemofilia é um fator de risco bem documentado. Recentemente foi observada a maior ocorrência de inibidores em indivíduos da etnia negra. O objetivo deste trabalho foi analisar os aspectos genéticos e não genéticos envolvidos no desenvolvimento de inibidores. Foram incluídos nesse estudo 411 pacientes hemofílicos, sendo 321 com hemofilia A (HA) (238 famílias) e 99 com hemofilia B (HB) (59 famílias). A presença de inibidores foi constatada apenas entre os pacientes HA graves. Do total de 220 HA graves desse estudo, 46 (20,9%) apresentaram inibidor detectado em pelo menos uma ocasião após sua inclusão no estudo. Mutações consideradas de alto-risco para o desenvolvimento de inibidores foram identificadas em 125/220 pacientes HA graves (58,8%), e 33 deles desenvolveram inibidores (26,4%). Considerando o grupo étnico de acordo com traços físicos e ancestralidade, 38% dos pacientes HA graves foram classificados como negros. A incidência de inibidores foi maior nesse grupo de pacientes (31% do total de pacientes HA graves classificados como negros) quando comparada aos pacientes caucasóides (20% do total de pacientes HA graves classificados como caucasóides). Recentemente, foi observado que a maior incidência de inibidores em uma população norte-americana de pacientes com HA, estava relacionada com a presença de determinados haplótipos no gene do fator VIII. Esta observação poderia ser explicada pelo fato dos as proteínas expressas pelos haplótipos que aparecem exclusivamente entre a população negra (denominados H3 e H4), estarem ausentes nos concentrados de fator VIII recombinantes utilizados rotineiramente no tratamento desses pacientes. Em nossa análise a presença desses haplótipos não está relacionada com a maior freqüência de inibidor na população negra desse estudo. Além disso, a distribuição dos diferentes haplótipos do gene do fator VIII, classificados de H1 a H6, foi distinta entre todos os grupos étnicos brasileiros e norte-americanos. Essa observação pode ser explicada pela origem distinta entre os negros que imigraram da África para o Brasil e para a América do Norte, assim como o alto índice de miscigenação de nossa população. Em outra fase desse estudo, foi realizada a análise comparativa da expressão gênica a partir de amostras de RNA mensageiro (RNAm) extraídas em pool leucocitário de pacientes com HA grave, com ou sem a presença de inibidores. Na avaliação que incluiu numa primeira análise pacientes de uma mesma família discordante para a presença de inibidor e, em uma segunda fase, indivíduos não relacionados, foram observados 50 genes mais expressos e 16 genes menos expressos em pacientes com inibidor em comparação aos sem inibidor. Dentre esses genes foram selecionados dez, levando-se em conta sua participação na resposta imune ou sua correlação prévia com o desenvolvimento de inibidores em outros estudos. Pela técnica de PCR em tempo real, observou-se que os genes da interleucina 8 (IL-8) e da cistatina F (CST7) demonstraram ser mais expressos em pacientes com inibidor, enquanto que o gene da interleucina 10 (IL-10) foi menos expresso nesse grupo de pacientes. Dessa forma, nossos resultados fortalecem a idéia de que o mecanismo de desenvolvimento de inibidores em hemofilia é complexo e ainda não totalmente esclarecido e que existe um grande envolvimento de diversos genes relacionados com sistema imune na formação desses inibidores. O estudo em diferentes populações é uma importante etapa para o entendimento dos fatores de risco para o desenvolvimento de inibidores. Esse foi o primeiro trabalho realizado no Brasil incluindo pacientes de diversas regiões e analisando simultaneamente diferentes fatores e seu envolvimento com o desenvolvimento de inibidores. A determinação desses fatores de risco ajudará no futuro a determinar um tratamento diferenciado para o controle e sobretudo prevenção do desenvolvimento de inibidores

ASSUNTO(S)

haplotipos hemofilia sistema imune etnia hemophilia immune system haplotypes

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