Avaliação de sistemas vasoativos: papel dos autoanticorpos na preeclâmpsia

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

Preeclampsia (PE) é uma das principais causas de morte maternal e o maior fator contribuinte para a morbidade maternal e perinatal. Entretanto, os mecanismos implicados nesta doença ainda são pouco compreendidos. Estudos recentes, têm demonstrado que a PE está associada com um desbalanço entre o peptídeo vasoconstritor, angiotensina II (Ang II) e o eixo vasodilatador angiotensina-(1-7)/ receptor Mas (Ang-(1-7)/receptor Mas). Além disso, a Ang-(1-7) está reduzida enquanto, a endotelina, um potente peptídeo vasoconstritor, está aumentada nas mulheres preeclâmpticas (MPEs). Somando- se a isso, os autoanticorpos maternos (AACs), capazes de se ligarem e ativar o receptor AT1 da Ang II, estão envolvidos nessa doença. Os objetivos deste trabalho foram avaliar os sistemas vasoativos na placenta, bem como investigar a frequência e os alvos dos AACs na PE. Mulheres no terceiro trimestre de gestação foram divididos em dois grupos: preeclâmpticas (32 casos); normotensas saudáveis (29 casos). Todas as mulheres foram submetidas ao exame de Doppler e foram medidos os índices de resistência das artérias uterinas (IRU), de pulsatilidade da artéria umbilical (IP/U), da artéria cerebral- umbilical (C/U) e a incisura bilateral. A expressão protéica (face fetal da placenta) para o receptor da Ang-(1-7), Mas, enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), enzima conversora de angiotensina (ECA), para o receptor AT1 da Ang II, a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) e para o receptor ETA da endotelina (ET-1) foram analisados por western blotting. Nas MPEs houve uma redução da expressão do Mas e da eNOS, enquanto o receptor ETA estava regulado para cima(p= 0.0016; p= 0.004; p= 0.002, respectivamente). Não foram observadas diferenças significativas na expressão protéica para o receptor AT1, ECA e ECA2 nas preeclâmpticas quando comparadas às mulheres controle. Além disso, as imunoglobulinas foram precipitadas das amostras de soro. A presença de AACs foram avaliadas em cardiomiócitos de ratos neonatos. As MPEs (97%) apresentaram AACs agonistas ao receptor AT1 (AACs-AT1). O efeito agonista dos AACs foi bloqueado pelo Irbesartan e neutralizado pelo peptídeo correspondente à segunda alça deste receptor. Surpreendentemente, descobrimos que 53% das MPEs apresentaram além de AACs-AT1, um novo autoanticorpo agonista do receptor ETA (AACs-ETA). Estes foram seletivamente bloqueados pelo antagonista BQ123 e neutralizados por peptídeos correspondentes a segunda alça do receptor ETA. Em mulheres grávidas normotensas não foram detectados AACs. Adicionalmente, o IPU mostrou-se aumentado nas MPEs (p= 0.003) quando comparadas às normotensas. Neste estudo, descrevemos pela primeira vez, a presença dos AACs-ETA na PE. Estes resultados sugerem que o desbalanço entre os receptores da Ang-(1-7), Mas, da endotelina ETA e a eNOS associados à presença de ambos AACs, os AACs-AT1 e da ETA, podem estar envolvidos na patogênese da PE. Em outra etapa do trabalho, foram avaliados os efeitos cronotrópicos da Ang-(1-7) e da endotelina (ET-1) em cardiomiócitos de ratos neonatos. Por último, foi avaliada a modulação no sistema renina angiotensina (SRA) pela ET-1 na expressão protéica da ECA2 e do receptor Mas nestes miócitos. Nossos dados mostraram que a Ang-(1-7) evocou efeito cronotrópico negativo, que foi completamente abolido, pela adição do A779. Este bloqueio resultou em um aumento significativo do efeito cronotrópico positivo elicitado pela Ang II (p<0.001). De forma similar, os efeitos cronotrópicos positivos elicitados pelos AACs-AT1 foram aumentados significativamente pelo bloqueio do receptor Mas com o A779 (p<0.001). Nossos últimos resultados, demonstraram pela primeira vez, que a ET-1 regulou para baixo a expressão protéica tanto da ECA2 quanto do receptor Mas em cardiomiócitos. Finalmente, a incubação dos miócitos com a ET-1, aumentou de forma significativa, o efeito cronotrópico positivo elicitado pela Ang II e reduziu o efeito cronotrópico negativo evocado pela Ang-(1-7) (p<0.001). Portanto, estes resultados sugerem que existe uma modulação intrínsica entre os dois eixos antagônicos: Ang II/ ECA/AT1 e Ang-(1-7)/ECA2/Mas. Além disso, a ET-1 modula o SRA, desviando o sistema para o eixo vasoconstrictor. Concluindo, o balanço entre estes dois eixos antagônicos, determina a direção do SRA para condições fisiológicas ou patológicas.

ASSUNTO(S)

pre-eclampsia teses. auto-anticorpos teses. receptor mas angiotensia teses.

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