Avaliação das atividades citotóxica e anestésica e da farmacocinética da bupivacaína complexada com hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em associação com sufentanil / Evaluation of the anesthetic and cytotoxic activities and pharmacokinetics of bupivacaine-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin inclusion complex associated with sufentanil

Viviane Aparecida Queiroz

Dentre os fármacos usados para prevenir e aliviar a dor encontram-se os anestésicos locais (AL). A bupivacaína (BVC) é um dos AL do tipo amino-amida mais utilizado na terapia da dor aguda e crônica. Sua combinação com opióides lipofílicos tornou-se uma prática comum para analgesia em procedimentos cirúrgicos, com o objetivo de reduzir a dose necessária de AL sem comprometer a qualidade de analgesia. Contudo, a BVC é conhecida por apresentar uma acentuada toxicidade para o sistema nervoso central e sistema cardiovascular. Uma alternativa para diminuir os efeitos tóxicos, bem como aumentar o efeito terapêutico é a utilização de sistemas de liberação modificada de fármacos, que empregam carreadores como as ciclodextrinas. Neste trabalho avaliamos a eficácia anestésica e o perfil farmacocinético da BVC (na forma do complexo BVC hidroxipropil-beta-ciclodextrina - BVC:HP--CD, na razão molar de 1:1) em associação com o opióide sufentanil (SUF), em modelos animais. Foram realizados também ensaios de citotoxicidade in vitro, em cultura de células de fibroblastos 3T3 e de neurogliomas NG97, sendo a viabilidade celular determinada através do teste de redução do MTT. Para avaliação da atividade analgésica, realizou-se o teste pressão na pata em ratos da linhagem Unib: Wistar; os animais foram tratados com injeção intratecal de: BVC e BVC:HP-?-CD nas concentrações de 4, 8 e 16 mM (0,125; 0,25 e 0,5%, respectivamente), associadas ou não com 38,8 ?M de SUF; o bloqueio motor induzido por essas formulações foi também avaliado. Para determinação da concentração plasmática e do perfil farmacocinético das formulações descritas, foram utilizados coelhos albinos da raça Nova Zelândia, que receberam tratamento por via intratecal, com BVC livre ou complexada (16 mM), associada ou não com SUF (38,8 ?M); as amostras foram analisadas por espectrometria de massas. Nos testes de avaliação de toxicidade in vitro, células 3T3 e NG97 foram tratadas com as formulações acima, mas em concentrações que variaram de 0,2 a 4 mM, para a BVC livre ou complexada, em associação ou não com SUF em concentração proporcionalmente correspondentes à dos testes in vivo (9,5 ?M). Nos resultados de atividade analgésica, o tratamento com BVC:HP-?-CD+SUF prolongou o efeito analgésico, em comparação com BVC+SUF, em 1,9 e 1,8 vezes nas concentrações de BVC de 4 e 8 mM, respectivamente. Além disso, não foram verificadas diferenças estatísticas entre os grupos quanto à função motora dos animais. Em relação ao perfil farmacocinético da BVC, o grupo BVC:HP-?-CD apresentou características de lenta liberação, com baixos níveis plasmáticos, que não foram alteradas após a associação ao coadjuvante SUF. Esses resultados evidenciam uma potencial aplicação clínica da associação medicamentosa BVC:HP-?-CD e SUF, para reduzir a frequência de administração e também a concentração necessária de BVC para promover analgesia em procedimentos cirúrgicos.

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