Avaliação da morte celular induzida por inibidores da enzima acido graxo sintase em linhagem celular derivada de melanoblastos não tumorigenicos de camundongos / Non-tumorigenic melanocyte cell death induced by fatty acid synthase inhibitors

AUTOR(ES)

Franco Aparecido Rossato

DATA DE PUBLICAÇÃO

2010

RESUMO

Ácido graxo sintase (FASN - EC 2.3.1.85) é a enzima responsável pela síntese endógena de ácidos graxos de cadeia longa a partir dos precursores acetil-CoA e malonil-CoA. Diversos estudos mostram que a FASN é altamente expressa em vários tipos de neoplasias malignas humanas, tais como de próstata, mama, melanoma e, em alguns destes tumores, a alta expressão de FASN está associada a um pior prognóstico. O tratamento com inibidores específicos de FASN, como cerulenina, C75 e orlistat, diminui a capacidade de proliferação e induz apoptose em linhagens celulares derivadas de neoplasias malignas de próstata, mama e cólon, porém pouco se sabe sobre os efeitos desses inibidores em células não tumorais. Recentemente mostramos que a inibição de FASN com orlistat reduz a proliferação e induz apoptose em células B16-F10 de melanoma murino (Carvalho et al. 2008). Considerando que (1) pouco é conhecido sobre os efeitos de inibidores de FASN em células “normais”, inclusive melanócitos e (2) dados iniciais mostram que o tratamento com orlistat ou cerulenina também induz elevados níveis de apoptose em células “normais”, este estudo teve por objetivo principal verificar os mecanismos envolvidos na morte induzida pela inibição da FASN em linhagem celular não-tumorigênica derivada de melanoblastos de camundongos (melan-a). O tratamento in vitro de células melan-a com 5 µg/mL de cerulenina ou com 30 µM de orlistat induziu expressiva porcentagem de apoptose, mas não necrose. As células tratadas também apresentaram redução da proliferação, além de discretas ativação de caspase-3 e liberação de citocromo c. Como o silenciamento de FASN através de RNA de interferência (RNAi) não resultou em apoptose, investigamos o possível envolvimento mitocondrial na morte induzida pelos inibidores de FASN. De fato, o tratamento com cerulenina ou orlistat resultou em diminuição do ∆Ψm, além de mais de 50% de inibição da velocidade de respiração das melana no estado de repouso. Paralelamente também foi constatado que esses mesmos inibidores de FASN induzem apoptose e reduzem a proliferação de células derivadas de queratinócitos não tumorigênicos, HaCaT. O presente trabalho mostra, portanto, que os inibidores de FASN, cerulenina e orlistat, apresentam efeitos nocivos sobre células não tumorais, conseqüência da ação sobre a respiração mitocondrial.

ASSUNTO(S)

complexo acido graxo sintetase inibidores da sintese de acidos graxos mitocondrias melanocytes fatty acid synthetase complex fatty acid synthesis inhibitors apoptosis mitochondria melanocitos apoptose

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