Arilação de Heck da N-Metoxicarbonil-2-Carboximetil-1,2,5,6-Tetraidropiridina com sais de Arildiazonio. Aplicação na sintese da (+ -)-Paroxetina / Heck arylation of the N-Methoxycarbonyl-3-Carboxymethyl-1,2,5,6-Tetrahydropyridine with aryldiazonium salts. Application to the synthesis of (+ -)-Paroxetine

AUTOR(ES)

Julio Cezar Pastre

DATA DE PUBLICAÇÃO

2005

RESUMO

A paroxetina (Paxil® e Seroxat® é o mais potente e seletivo inibidor da reabsorção de serotonina e tem sido mundialmente utilizada no tratamento da depressão, desordens compulsivas obsessivas, síndrome do pânico, fobia social, dentre outras. Apesar do desenvolvimento de inúmeras estratégias sintéticas para a preparação desta droga, a indústria farmacêutica tem grande interesse na descoberta de metodologias alternativas. Na nossa estratégia sintética para a obtenção da paroxetina, a etapa chave envolveu uma reação de arilação de Heck com uma olefina eletronicamente deficiente e sais de arildiazônio. O intermediário chave, a N-metoxicarbonil-3-carboximetil-1,2,5,6-tetraidropiridina, foi preparado a partir do ácido nicotínico ou a partir do alcalóide arecolina, ambos disponíveis comercialmente. De posse deste intermediário, efetuamos um estudo sistemático da reação de arilação de Heck empregando diferentes sais de arildiazônio e acetato de paládio como catalisador em CH3CN/H2O. Neste estudo variou-se a quantidade do catalisador, a temperatura do sistema e a proporção do solvente. Os melhores resultados foram alcançados como o emprego de 10 moI % de catalisador Pd(OAc)2, CH3CN/H2O 1:1 e temperatura de 60°C. Os adutos de Heck foram obtidos em rendimentos que variaram de 38 a 92 %, como únicos regioisômeros. Reações adicionais, seguida pela remoção do grupo de proteção do nitrogênio, conduziram à síntese da (±)-paroxetina em sete etapas a partir do aduto de Heck, em um rendimento global de 21 %. A nova metodologia desenvolvida pode ser ainda aplicada na síntese de outras piperidinas ariladas.

ASSUNTO(S)

paroxetina heck arylation aryldiazonium salts arilação de heck paroxetine sais de arildiazonio

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