Alterações eletromecânicas do miócito cardíaco na fase aguda da doença de Chagas em modelo murino: papel do óxido nítrico, intereferon-gama e ânion superóxido

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2011

RESUMO

A cardiopatia chásica, causada pelo Trypanosoma cruzi, possui múltipla origem, sendo ainda desconhecida a gênese do problema cardíaco decorrente dessa doença. A fisiopatologia da doença de Chagas pode ser dividida em duas fases, aguda e crônica. Na fase aguda ocorre uma grande expansão do número de parasitos, com ativação do sistema imune e indução de uma intensa miocardite. Essas alterações podem induzir a arritmias complexas, e levar à morte. A despeito desses fatores, pouco se conhece sobre a gênese dos problemas cardíacos durante a infecção pelo Trypanosoma cruzi. Por esse motivo, decidimos estudar a fase aguda da doença de Chagas em modelo murino, bem como avaliar a influência da cepa no estabelecimento da cardiopatia. A curva de parasitemia dos animais infectados com a cepa colombiana apresentou um caráter transitório, sendo que com 81 dias pós-infecção (dpi), já não foram mais detectados parasitos na circulação. A produção de MCP-1, IFN-g e TNF-a seguiu um perfil similar ao da curva de parasitemia, sendo observada uma inflamação crônica aos 170 dpi. A infecção causou um aumento na duração do completo QRS, bem como alternância de onda P e complexo QRS, com aumento da freqüência cardíaca. Também foi observado hipertrofia cardíaca aos 30 dpi. Já aos 15 dpi, a ecocardiografia evidenciou uma redução na funcionalidade do coração. Adicionalmente a capacidade contrátil do miócito foi atenuada tanto no ventrículo direito quanto no esquerdo (VD e VE), aos 15, 30 e 45 dpi. Os resultados eletrocardiográficos evidenciaram que existe um remodelamento da eletrofisiologia do miócito cardíaco. Por esse motivo caracterizamos diferentes componentes iônicos dos VE e VD. Tanto para o VD quanto para o VE com 15 dpi, observamos uma redução na corrente de cálcio do tipo L (ICa,L), porém sem alteração no tempo necessário para repolarização do potencial de ação (PA) no VE. Considerando-se apenas o VE, a corrente de potássio transiente rápida (Ito) e o retificador de entrada (IK1) não foram alterados. Contudo, tanto o VE quanto o VD apresentaram uma redução na ICa,L e Ito aos 30 dpi, bem como um aumento no tempo necessário para repolarização do PA, seguido de um aumento, apenas no VE, da IK1. Além disso, observamos que a produção basal de óxido nítrico em células do VE de animais aos 30 dpi encontra-se aumentada e a inibição dessa produção resultou em um recobro da ICa,L. Adicionalmente, a inibição de um passo upstream na via, a PI3Kinase, também recuperou parcialmente a ICa,L. Também estudamos a dinâmica intracelular de cálcio do VE em animais aos 30 dpi. Observamos, contudo, que não existe uma redução na liberação transiente de cálcio, bem como em seu estoque intracelular do íon. A manutenção da liberação de cálcio foi observada mesmo com um aumento do tempo para o pico do transiente e da recaptura de cálcio, além de ter sido observado um desacoplamento entre o receptor de rianodina e o canal de cálcio do tipo L. Além disso, a freqüência e a amplitude das sparks de cálcio não foram alteradas, fato que indica que outros mecanismos estão envolvidos no controle do receptor de rianodina durante a infecção. Uma via envolvida na redução da capacidade contrátil do VE é a do IFN-g. Quando avaliamos o encurtamento celular do miócito isolado do animal IFN-g-/- com 15 e 26-28 dpi, o VE apresentou função contrátil similar à do controle. Entretanto, o VD do camundongo IFN-g-/- infectado apresentou uma atenuação no encurtamento celular, maior do que a observada no animal controle infectado, indicando que o VD e o VE são modulados por vias distintas. Os parâmetros avaliados nos animais infectados com a cepa Y apresentaram resultados bem distintos daqueles observados nos infectados com a cepa colombina. Quando avaliamos a funcionalidade do coração, observamos uma redução parcial e transitória da função cardíaca, sem, contudo, ocorrência de hipertrofia. Os animais infectados com a cepa Y apresentaram uma alteração transitória das propriedades elétricas dos miócitos isolados do ventrículo esquerdo, sendo que foi observada atenuação nos 15 e 30 dpi, com recobro dos valores aos 45 dpi. Aos 15 dpi ocorreu um aumento do tempo para repolarização do PA, redução da Ito e redução da ICa,L. Essas alterações não foram mais observadas com 45 dpi. Os mecanismos envolvidos na modulação negativa dessas correntes aos 15 dpi envolvem a produção de superóxido produzida pela nicotinamida e adenina fosfato oxidase do tipo 2, já que quando utilizamos o animal knockout para essa enzima não observamos as alterações relatadas acima. Finalmente, observamos que uma redução na atividade colinérgica do coração não é capaz de gerar as alterações elétricas observadas em nosso estudo. Sendo assim, nossos resultados sugerem que o estabelecimento de uma fase cardíaca crônica manifesta ou não na doença de Chagas, irá depender da cepa, sendo que essa irá determinar uma miocardite crônica ou transitória.

ASSUNTO(S)

bioquímica teses. imunologia teses.

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