Alterações bioquímicas e celulares secundárias à deficiência enzimática em modela animal de Mucopolissacaridose tipo I

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

30/03/2011

RESUMO

A Mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença de depósito lisossômico autossômica recessiva, causada pela deficiência da enzima alfa-L-iduronidase, responsável pela degradação de dois glicosaminoglicanos: dermatan e heparan sulfatos. Pacientes com MPS I apresentam uma ampla diversidade de manifestações clínicas e, até hoje, não foi possível estabelecer a correlação genótipo-fenótipo. Além disso, somente o acúmulo de glicosaminoglicanos não é suficiente para explicar a heterogeneidade fenotípica. A ampla diversidade de manifestações clínicas é uma característica das doenças de depósito lisossômico, além do acúmulo de metabólitos não diretamente relacionados à deficiência enzimática específica, sugerindo que várias vias bioquímicas e/ou celulares secundárias estejam envolvidas na fisiopatologia destas doenças. Alterações em diversos processos celulares como vias de sinalização, homeostase de Ca2+ intracelular, biossíntese de lipídeos, tráfego intracelular, permeabilização da membrana lisossômica e autofagia já foram identificadas em diferentes doenças de depósito lisossômico. Neste presente estudo, foram avaliados os processos de permeabilização da membrana lisossômica, homeostase de Ca2+ intracelular e autofagia em diferentes tecidos de um modelo animal de MPS I. Em esplenócitos de camundongos com MPS I, foi observada maior quantidade de Ca2+ no retículo endoplasmático e nos lisossomos, e menor quantidade de H+ nos lisossomos, indicando alteração de homeostase iônica nestas células. Foi observada também uma alteração na distribuição de H+ entre os compartimentos celulares, além da presença de cisteíno proteases no citosol, que evidenciam o processo de permeabilização da membrana lisossômica. Além disso, os esplenócitos de camundongos com MPS I apresentaram taxa maior de apoptose, provavelmente ativada pela permeabilização. Em conjunto, essas alterações sugerem que o processo de autofagia também possa estar comprometido neste modelo animal. Em relacao aos marcadores de autofagia, foi observada maior quantidade da proteina Beclina-1 no cerebro dos camundongos com MPS I, indicativo de inducao da autofagia. Nao foram observadas evidencias de acumulo de agregados proteicos pelo bloqueio de autofagia em nenhum dos tecidos estudados (cerebro, figado e baco), pois nao foram encontradas diferencas nas quantidades da proteina p62/SQSTM1. Porem, foi identificada uma isoforma da p62/SQSTM1 de menor tamanho, e a razao entre as isoformas foi diferente entre todos os tecidos, sugerindo que o fluxo de degradacao destas moleculas e tecido-especifico. Alem disso, foram observados baixos niveis de À-tubulina nos hepatocitos dos camundongos com MPS I, que provavelmente causam desorganizacao do citoesqueleto e deficiencia no transporte vesicular. Analisados de maneira conjunta, os resultados observados neste presente estudo demonstram que diversas alteracoes bioquimicas e celulares secundarias a deficiencia enzimatica estao envolvidas na fisiopatologia da MPS I, e que essas alteracoes sao tecido-especificas.

ASSUNTO(S)

mucopolissacaridose tipo i permeabilização da membrana lisossômica autofagia cálcio apoptose pediatria

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