A inibição de NFkB como estratégia para indução de morte celular em tumores

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

2012

RESUMO

A caracterização de vias de sinalização alteradas em células tumorais, e a validação de fármacos inibidores de transdução de sinal que interajam com as mesmas de modo a atuar como terapia principal ou adjuvante no tratamento de neoplasias sólidas e hematopoiéticas, é um campo de grande interesse em oncologia. A necessidade da caracterização de novos alvos moleculares advém da incidência considerável de recidivas, quadros de quimiorresistência e efeitos adversos associados ao tratamento com os agentes antitumorais clássicos. Nesta tese, desenvolvemos a hipótese de que o fator de transcrição NF¿B poderia estar envolvido com processos de proliferação, antiapoptose e quimiorresistência em células neoplásicas, caracterizando-se como um potencial alvo para interferência farmacológica. Para isso, avaliamos: i) o papel de NF¿B na resposta celular a ERO e no controle da decisão entre morte e proliferação celular; ii) o estado de ativação de NF¿B em modelos tumorais in vitro e in vivo; iii) o potencial citotóxico e seletividade dos inibidores de NF¿B, seus mecanismos de ação, atividade em células neoplásicas e em linhagens quimiorresistentes. Para isso, foram utilizadas abordagens in vitro (cultivos celulares), in vivo (modelo animal de implante tumoral), e análises de bancos de expressão gênica através de ferramentas de biologia de sistemas. Os resultados demonstraram que NF¿B está superestimulado em linhagens de leucemia e de glioblastoma quando comparado com leucócitos e astrócitos não-transformados. O tratamento com inibidores farmacológicos de NF¿B causou morte celular programada em um mecanismo seletivo para células tumorais, potenciando os efeitos de antitumorais clássicos tanto em linhagens selvagens quanto em células quimiorresistentes. Além disso, os inibidores BAY117082 e curcumina apresentaram atividade in vivo em modelo animal de glioma sem evidência de citotoxicidade aguda. Em suma, os dados aqui apresentados sugerem que o fator de NF¿B constitui-se um potencial alvo para inibição farmacológica no tratamento de neoplasias. Neste contexto, a diversidade da expressão de NF¿B em diferentes tipos tumorais e a segurança associada ao uso clínico de seus inibidores permanece por ser avaliada.

ASSUNTO(S)

nf-kappa b transdução de sinal morte celular neoplasias

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