Novos complexos metálicos bioativos com tiossemicarbazonas: investigação do perfil farmacológico e de mecanismos de ação

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

09/02/2012

RESUMO

No presente trabalho foram obtidos novos candidatos a protótipos de fármacos e metalofármacos derivados de tiossemicarbazonas e bis(tiossemicarbazonas) com ação antitumoral e antimicrobiana. Para investigar do efeito da substituição sobre as atividades antimicrobiana e citotóxica de N(4)-fenil-2-acetilpiridina tiossemicarbazona (H2Ac4Ph, 1), foram preparados seus derivados com os substituintes flúor, cloro, iodo e nitro nas posições orto-, meta- e para do grupo N(4)- fenil: H2Ac4oFPh (2), H2Ac4mFPh (3), H2Ac4pFPh (4), H2Ac4oClPh (5), H2Ac4mClPh (6), H2Ac4pClPh (7), H2Ac4oIPh (8), H2Ac4mIPh (9), H2Ac4pIPh (10), H2Ac4oNO2Ph (11), H2Ac4mNO2Ph (12) e H2Ac4pNO2Ph (13). A maioria dos compostos foi mais ou tão ativa quanto 1 contra Staphylococcus aureus. Todas as tiossemicarbazonas foram mais ativas do que fluconazol contra Candida albicans, sendo os compostos 9-13 mais ativos do que 1. As tiossemicarbazonas 1-13 foram citotóxicas em doses nanomolares contra as linhagens de células tumorais U87 (glioma que expressa a proteína pró-apoptótica p53), T98G (glioma que expressa a proteína p53 mutante) e MCF-7 (carcinoma mamário) e apresentaram baixa atividade hemolítica. De acordo com estudos de relação estrutura-atividade, a atividade citotóxica de 1-13 está diretamente correlacionada com a energia do orbital HOMO e com a carga parcial do enxofre, e inversamente correlacionada com a área da superfície molecular das tiossemicarbazonas. A ação citotóxica de 1-13 pode ocorrer por vias que independem da proteína p53. As células expostas a 1-13 sofrem morte por apoptose e autofagia. A interação direta com microtúbulos não é o principal mecanismo de indução de apoptose por 1-13. Foram sintetizados os complexos de gálio(III) [Ga(2Ac4pFPh)2]NO3 (1), [Ga(2Ac4pClPh)2]NO3 (2), [Ga(2Ac4pIPh)2]NO3 (3), [Ga(2Ac4pNO2Ph)2]NO3·3H2O (4) e [Ga(2Ac4pT)2]NO3 (5) com H2Ac4pFPh, H2Ac4pClPh, H2Ac4pIPh, H2Ac4pNO2Ph e N(4)- para-toluil 2-acetilpiridina tiossemicarbazona (H2Ac4pT). Estruturas de 1 e 5 foram determinadas por difração de raios X e indicam a presença de um centro de gálio(III) hexacoordenado a duas tiossemicarbazonas aniônicas coordenadas pelo sistema Npy-N-S. 1-5 foram mais ativos contra Pseudomonas aeruginosa e C. albicans do que as tiossemicarbazonas livres, enquanto que a coordenação a gálio(III) não resultou em compostos mais ativos contra S. aureus. Os complexos também não se revelaram mais potentes do que suas tiossemicarbazonas contra células tumorais T98G, U87 e MCF-7. Os complexos [Au(H2Ac4DH)Cl]·MeOH (1), [Au(H22Ac4Me)Cl]Cl (2) [Au(H22Ac4Ph)Cl]Cl·2H2O (3) e [Au(H22Bz4Ph)Cl]Cl (4) foram obtidos com 2-acetilpiridina tiossemicarbazona (H2Ac4DH), seus derivados N(4)-metil- (H2Ac4Me) e N(4)-fenil- (H2Ac4Ph) substituídos e com N(4)-fenil 2-benzoilpiridina tiossemicarbazona (H2Bz4Ph). Os compostos foram citotóxicos contra células tumorais HL-60 (leucemia mielóide aguda), Jurkat (leucemia de linfócitos T), MCF-7 (adenocarcinoma de mama) e HCT-116 (carcinoma colorretal humano). Células Jurkat e HL-60 foram mais sensíveis aos compostos do que células de tumores sólidos. A coordenação a Au(I) em 2 e 4 fez aumentar a atividade citotóxica de H2Ac4Me e H2Bz4Ph contra células HL-60 e Jurkat. 2 foi mais ativo do que auranofina contra ambas as linhagens. Todos os compostos induziram fragmentação do ADN em células HL-60 e Jurkat, sugerindo seus potenciais anti-apoptóticos. 2 inibiu a atividade de tiorredoxina redutase (TrxR), sugerindo que a inibição dessa enzima é parte de seu mecanismo de ação. Foram obtidos os complexos [Au(H2Gy3DH)]2Cl2 (1), [Au(H2Gy3Me)]Cl3 (2) e [Au(H2Gy3Et)]Cl3 (3) com glioxaldeído bis(tiossemicarbazona) (H2Gy3DH) e seus derivados N(3)-metil- (H2Gy3Me) e N(3)-etil- (H2Gy3Et) substituídos. As bis(tiossemicarbazonas) e os complexos (1-3) demonstraram efeitos citotóxicos contra as células Jurkat, HL-60 e MCF-7, mas não contra células HCT-116. 2 inibiu a atividade de TrxR sugerindo que a enzima é um possível alvo biológico para a ação citotóxica desse complexo. Complexos de [Sb(2Fo4Ph)Cl2] (1), [Bi(2Fo4Ph)Cl2] (2) [Sb(2Ac4Ph)Cl2] (3) e [Bi(2Ac4Ph)Cl2] (4) foram obtidos com N(4)-fenil-2-formilpiridina tiossemicarbazona (H2Fo4Ph) e H2Ac4Ph. A coordenação a bismuto(III) resultou em compostos significativamente mais ativos contra S. aureus do que a coordenação a antimônio(III). Tiossemicarbazonas e seus complexos de antimônio(III) apresentaram atividade contra o protozoário Trypanosoma cruzi, porém apresentaram alta citotoxicidade em células sadias. Complexos [Bi(H2Gy3DH)Cl3] (1), [Bi(H2Gy3Et)(OH)2Cl] (2) e [Bi(H2Gy3Ph)Cl3] (3) foram obtidos com H2Gy3DH, H2Gy3Et e N(3)-fenil glioxaldeído bis(tiossemicarbazona) (H2Gy3Ph). As bis(tiossemicarbazonas) não foram ativas ou apresentam baixa atividade contra bactérias S. aureus, S. epidermidis e E. faecalis. A coordenação a bismuto(III) fez aumentar significativamente a ação antibacteriana contra S. aureus e E. faecalis, constituindo assim uma estratégia interessante de redução de doses contra essas bactérias

ASSUNTO(S)

química inorgânica  teses.   farmacologia teses.   complexos metálicos teses.   química farmacêutica teses.   antimônio uso terapêutico teses.   agentes antibacterianos teses.   agentes antineoplásicos teses.  

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