Investigação do mecanismo de ação do peptídeo liberador de gastrina sobre respostas imunes

AUTOR(ES)
FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

29/07/2011

RESUMO

Neutrófilos são os principais personagens do processo inflamatório, tanto na imunidade inata como adaptativa. Sua migração para os sítios inflamatórios é crucial para o início da inflamação, assim como para o controle de infecções, apresentando envolvimento na perpetuação de diferentes doenças inflamatórias crônicas. O peptídeo liberador de gastrina (GRP: Gastrin-releasing peptide) é um neuropeptídeo que atua via receptores ligados a proteína G e que está envolvido em diferentes funções fisiológicas, atuando da motilidade gastrointestinal à modulação da memória. Seu receptor preferencial, GRPR (Gastrin-releasing peptide receptor), é expresso em vários tipos celulares, incluindo os sistemas gástrico, respiratório e nervoso, tendo sua expressão aumentada em células tumorais. RC-3095 é um dos antagonistas seletivos de GRPR, desenvolvido para o tratamento de câncer. Mais recentemente, o RC-3095 mostrou-se com propriedades anti-inflamatórias no tratamento de artrite e sepse.Os mecanismos pelos quais o GRP e o RC-3095 afetam o crescimento tumoral e o sistema imune ainda não foram totalmente determinados. Neste estudo, nós propomos caracterizar os efeitos pró-inflamatórios do GRP na indução de migração de leucócitos in vitro e in vivo, demonstrando que o GRPR atua como um receptor quimiotático para neutrófilos. Injeções intraperitoneais de GRP recrutaram neutrófilos em quatro horas, um fenômeno antagonizado pelo RC-3095, depleção de macrófagos ou neutralização do TNF-α. Além disso, o GRP apresentou um efeito direto in vitro, atuando como quimiocina na indução de migração através da sinalização por GRPR, um mecanismo que é dependente de PI3K, ERK, p38 e independente de proteína Gαi, demonstrando que o GRPR é um receptor quimiotático alternativo. Interessantemente, a migração de neutrófilos in vitro em direção ao líquido sinovial de pacientes com artrite foi abolida com o pré-tratamento com RC-3095, em uma magnitude comparada ao bloqueio do CXCR2. Discutimos aqui as implicações dessas descobertas para os tratamentos baseados no antagonista de GRPR em doenças inflamatórias e propomos que o GRPR é um novo receptor quimiotático alternativo que está envolvido nessa patogênese destes distúrbios.

ASSUNTO(S)

biologia celular infecÇÕes - controle receptores da bombesina peptÍdeo liberador de gastrina biologia molecular

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