InvestigaÃÃo do potencial antitumoral in vitro e in vivo de alcalÃides sintÃticos metoxipirrÃlicos. / Investigation of potential antitumor in vitro and in vivo and methoxy-pyrrolic synthetic alkaloids.

AUTOR(ES)

Francisco Washington AraÃjo Barros Nepomuceno

FONTE

IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia

DATA DE PUBLICAÇÃO

31/08/2012

RESUMO

Os alcalÃides naturais que apresentam o nÃcleo quÃmico 4-metÃxi-2,2â-bipirrol tem despertado crescente interesse dos pesquisadores em virtude de seu potencial biolÃgico como antibacterianos, antifÃngicos, antiprotozoÃrios, imunossupressores e anticÃncer. Oriundos principalmente de organismos marinhos e bactÃrias seus representantes incluem a classe prodigiosina e tambjamina. O presente estudo avaliou o potencial citotÃxico de 7 alcalÃides sintÃticos pertencentes a classe tambjamina (Tambjamina C, E, F, G, H, I e J) em um painel de 4 linhagens de cÃlulas tumorais humanas e em cÃlulas mononucleares de sangue perifÃrico humano (CMSPH) pelo teste do MTT. Com exceÃÃo de Tamb E, todos os compostos foram citotÃxicos contra todas as linhagens utilizadas, sendo Tamb I e Tamb J as molÃculas mais ativas com valores de CI50 <1 Âg/mL. O estudo de mecanismo de aÃÃo de Tamb I e J (0,3 e 0,6 Âg/mL), usando cÃlulas leucÃmicas humanas HL-60 como modelo experimental, demonstrou induÃÃo de morte celular por apoptose, fundamentalmente, por ativaÃÃo da via extrÃnseca caracterizada por fragmentaÃÃo do DNA, externalizaÃÃo da fosfatidilserina e ativaÃÃo de caspases (3, 7, 8 e 9) determinadas por ensaios de coloraÃÃo, fluorescÃncia, citometria de fluxo e eletroforese. Adicionalmente, o composto Tamb J mostrou-se mais potente que Tamb I, especialmente apÃs 24 h de exposiÃÃo, o que tambÃm foi observado quando associado com trastuzumabe nos testes contra cÃlulas que superexpressam o receptor ErbB-2. Nos ensaios de relaxamento do DNA, Tamb J foi capaz de inibir a atividade catalÃtica das enzimas topoisomerases I e II o que explicaria, pelo menos parcialmente, seus efeitos citotÃxicos. A avaliaÃÃo antitumoral em camundongos transplantados com cÃlulas Sarcoma 180 demonstrou taxas de inibiÃÃo de crescimento tumoral de 39.9 e 78.8 % com as doses de 10 e 20 mg/kg/dia i.p. de Tamb J, respectivamente, apÃs 7 dias de tratamento. O efeito antitumoral observado foi acompanhado de toxicidade moderada e reversÃvel dos animais, principalmente na dose de 20 mg/kg/dia, caracterizada por reduÃÃo do ganho de peso, letargia, diarrÃia, esplenotoxicidade (depleÃÃo linfoficitÃria) e genotoxicidade (dano ao DNA e induÃÃo de micronÃcleos). A grande maioria destas alteraÃÃes assemelha-se à toxicidade dos quimioterÃpicos citotÃxicos tradicionais que somado com os resultados obtidos nos testes in vitro para Tamb J, enfatizam a potencialidade destas molÃculas como protÃtipo para a produÃÃo e/ou sÃntese de novos compostos com propriedades anticÃncer.

ASSUNTO(S)

farmacologia alcalÃides tambjaminas apoptose atividade antitumoral toxicidade methoxy-pyrrolic alkaloids tambjamines apoptosis antitumor activity toxicity

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