Immunohistochemical study of the molecular alterations in the astrocytic tumors: tumorigenic pathways and resistance markers / Estudo imuno-histoquímico das alterações moleculares nos tumores astrocíticos: vias tumorigênicas e indicadores de resistência

AUTOR(ES)
DATA DE PUBLICAÇÃO

2005

RESUMO

O presente estudo objetivou avaliar a expressão de genes envolvidos no processo tumorigênico e nos mecanismos de quimiorresistência dos tumores astrocíticos. Procedeu-se análise clínico-epidemiológica, avaliação histopatológica e estudo imuno-histoquímico das proteínas Ki-67, c-Myc, GFAP, p53, p21WAF1/CIP1, p27KIP1, Bcl-2, Bax, EGFR, erbB-2, p21Ras, MGMT, GSTπ, TS e TopoIIα pelo método da estreptoavidina-biotina-peroxidase em 55 astrocitomas de diferentes gradações (OMS) (13 grau I, 14 grau II, 7 grau III e 21 grau IV) e 05 amostras de tecido cerebral não-tumoral (grupo controle). A distribuição por idade, por sexo e pela localização tumoral dos portadores dessas neoplasias reproduziu, de um modo geral, as tendências mundiais. Os achados histopatológicos avaliados segundo critérios semiquantitativos confirmaram os parâmetros de classificação dos astrocitomas estabelecidos pela OMS. A marcação para o antígeno Ki-67 aumentou conforme a progressão dos tumores astrocíticos, sendo que sua detecção em mais de 8,0% das células tumorais distinguiu os Astrocitomas Grau IV, índices entre 1,5 e 8,0% diferenciaram os Astrocitomas Grau III e valores abaixo de 1,5% discriminaram os tumores de baixo grau (I e II). A expressão das proteínas TopoIIα e c-Myc (nuclear) demonstraram associação com a proliferação celular nos astrocitomas, todavia de maneira não exclusiva. A positividade citoplasmática para proteína c-Myc foi maior entre os tumores de alto grau (71,43%), com escores de expressão máximos nos Astrocitomas Grau IV (LI médio=15,57; H médio=24,42). Em média, 76,9% das células tumorais dos Astrocitomas Grau IV manifestaram moderada positividade para GFAP. A positividade e os escores de marcação para as proteínas p53 e p27KIP1 (nuclear e citoplasmática) demonstraram tendência de aumento conforme a progressão dos tumores astrocíticos, enquanto a detecção do p21WAF1/CIP1 mostrou orientação oposta (exceto no grau IV). A porcentagem de tumores positivos para Bcl-2 e Bax aumentou conforme a gradação dos astrocitomas, com positividade geral de 43,26% e 24,67%, respectivamente. Os escores de marcação para Bcl-2 demonstraram propensão ao acréscimo segundo a evolução tumoral, enquanto os índices para Bax foram semelhantes nas diversas graduações. A expressão da proteína erbB2 foi evidenciada apenas entre os Astrocitomas Grau IV (positividade=14,28%), enquanto a superexpressão da proteína EGFR destacou-se nos tumores astrocíticos dos graus I e IV, com respectivamente 46,15% e 61,90% de casos positivos. A detecção da proteína p21Ras foi preponderante entre os Astrocitomas Grau II (positividade=37,71%), estando ausente nos tumores de alto grau (III e IV). A superexpressão do EGFR e a mutação do p53 configuraram eventos mutuamente exclusivos nos astrocitomas, assim como a superexpressão da proteína p21Ras e dos receptores da família ErbB. Constatou-se elevada positividade para as enzimas GSTπ, TS e MGMT nos tumores astrocíticos. Os índices de expressão da MGMT mostraram-se elevados e constantes entre as diferentes categorias histológicas, incluindo os espécimes não-tumorais (LI médio=69,43). Os escores para GSTπ demonstraram tendência à redução de acordo com evolução maligna dos astrocitomas, enquanto os índices para TS atingiram níveis mais elevados entre os Astrocitomas Grau IV (H médio=63,33). A positividade para enzima TopoIIα apresentou propensão ao aumento conforme a progressão dos tumores astrocíticos, ao passo que os escores de marcação foram semelhantes nos astrocitomas dos graus II, III e IV (LI médio=27,71). Os resultados obtidos pela corrente investigação apontaram o antígeno Ki-67 como o melhor marcador de proliferação celular nos tumores astrocíticos. A mutação do p53 configurou evento inicial, relevante e potencialmente indicador de progressão tumoral nos astrocitomas. A detecção do supressor tumoral p21WAF1/CIP1 representou importante recurso para a dedução da situação funcional do gene p53, enquanto a ativação funcional do p27KIP1 não foi comprometida pelo processo tumorigênico nos astrocitomas. A relação Bcl-2/Bax nos astrocitomas revelou a crescente orientação à sobrevida celular conforme a evolução maligna desses tumores. A superexpressão da proteína p21Ras destacou-se como um evento molecular típico do grau II e virtual indicador de não-progressão tumoral. O acúmulo citoplasmático da proteína c-Myc configurou fenômeno inicial e significante na tumorigênese dos astrocitomas, sendo reflexo direto da expressão nuclear do gene c-myc e da malignidade tumoral. A análise conjunta dos marcadores moleculares investigados confirmou a mutação do gene p53 como a principal via tumorigênica dos astrocitomas, ainda que a superexpressão do EGFR tenha sido a alteração predominante nos tumores do grau IV e a expressão do gene c-myc tenha representado uma via molecular distinta e alternativa às demais nas diferentes graduações tumorais. A marcante presença das enzimas MGMT, GSTπ e TS configurou virtual indicação de quimiorresistência para diversos agentes antineoplásicos, enquanto a elevada expressão da TopoIIα revelou esta enzima como potencial alvo terapêutico nos tumores astrocíticos.

ASSUNTO(S)

astrocitoma apoptose cancerologia glioblastoma genes p53 marcadores biológicos de tumor tumor resistance astrocytoma proteína Ácida fibrilar da glia neoplasias do sistema nervoso central imunohistoquímica tumorigenesis tumorigênese marcadores moleculares molecular markers resistência tumoral genes supressores de tumor immunohistochemistry

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