Estudo do mecanismo de ação da crotoxina em tumores mamários e avaliação do seu potencial radiofarmacêutico / STUDY OF CROTOXIN MECHANISM OF ACTION TO MAMMARY CARCINOMAS AND EVALUATION OF ITS POTENTIAL AS A RADIOPHARMACEUTICAL
AUTOR(ES)
Marina Bicalho Silveira
FONTE
IBICT - Instituto Brasileiro de Informação em Ciência e Tecnologia
DATA DE PUBLICAÇÃO
28/01/2010
RESUMO
A Crotoxina, o principal componente do veneno de Crotalus durissus terrificus, vem sendo estudada desde 1938. É um complexo polipeptídico natural com grande potencial farmacológico especialmente por seu efeito antitumoral, propriedade que tem despertado o interesse para o diagnóstico e o tratamento do câncer. Entretanto, pouco se sabe sobre seu mecanismo de ação e os sítios com os quais interage em células tumorais. O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo e o mais comum entre as mulheres. Cerca de 30 a 60% dos tumores mamários apresentam expressão aumentada de receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR), uma proteína transmembrana que desencadeia a proliferação celular. A partir de dados da literatura mostrando que o efeito antitumoral da Crotoxina é mais potente em células que superexpressam EGFR, estabeleceu-se o objetivo deste trabalho: avaliar os efeitos citotóxicos desse polipeptídeo sobre os tumores de origem mamária MCF-7 (carcinoma humano) e Ehrlich (carcinoma murino ascítico) e realizar um estudo de interação molecular da Crotoxina com células de tumor de Ehrlich. Inicialmente, a Crotoxina foi radiomarcada com iodo-125 (125I-Crotoxina) e iodo-131 (131I-Crotoxina). Ensaios de saturação e competição foram realizados para caracterizar a interação da Crotoxina in vitro, enquanto que a interação in vivo foi avaliada através da biodistribuição e obtenção de imagens em tomografia por emissão de fóton único (SPECT) do composto radiomarcado em camundongos portadores de tumor de Ehrlich. Os resultados evidenciaram que o polipeptídeo apresentou um potente efeito citotóxico sobre as células de tumor de Ehrlich, com valor de DL50 in vitro (concentração do composto que produziu 50% de morte celular) próximo de 1 micromolar, mas não apresentou efeito significativo sobre a linhagem MCF-7. Alterações morfológicas nas células de tumor de Ehrlich tratadas com Crotoxina sugerem indução de morte celular programada. A interação da 125I-Crotoxina com as células de Ehrlich foi saturável com cerca de 70% de especificidade, com Kd= 24,98 nmol/L e Bmax= 16570 sítios/célula para sítios de baixa afinidade e com Kd= 0,06 nmol/L e Bmax=210 sítios/célula para sítios de alta afinidade. O polipeptídeo radiomarcado apresentou menor especificidade (cerca de 37%) para a linhagem MCF-7. O EGF competiu com 20% dos sítios específicos da 125I-Crotoxina indicando que Crotoxina e EGF compartilham parcialmente sítios específicos em células de Ehrlich. Através do estudo de biodistribuição, observou-se que houve captação significativa de 125I-Crotoxina no tumor (razão tumor/músculo esquelético de 18,55) no período de 3 horas após administração deste composto. As imagens SPECT também evidenciaram captação diferenciada pelo tumor, mostrando interação in vivo da 131I-Crotoxina com células de tumor de Ehrlich. O conjunto dos resultados sugere que Crotoxina apresenta potente efeito antitumoral sobre células de Ehrlich e que este efeito é devido pelo menos parcialmente à interação específica com sítios de alta e baixa afinidade. Os sítios de baixa afinidade se correlacionam com o EGFR e os de alta afinidade ainda necessitam de mais investigação para melhor caracterização. Estes resultados corroboram o potencial da Crotoxina como ferramenta para radiodiagnóstico capaz de diferenciar células tumorais.
ASSUNTO(S)
neoplasias tecnicas de diagnósticos radiofármacos crotoxina crotalus durissus terrificus cancerologia neoplasms diagnostic techniques radiopharmaceuticals
ACESSO AO ARTIGO
http://www.bdtd.cdtn.br//tde_busca/arquivo.php?codArquivo=116Documentos Relacionados
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