Efeitos do envelhecimento na mucosa intestinal: indução e declínio da tolerância oral

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DATA DE PUBLICAÇÃO

2011

RESUMO

Está bem descrito que o envelhecimento está associado com o declínio da indução de tolerância oral, a qual é iniciada na superfície da mucosa intestinal. Camundongos se tornam menos susceptíveis com 24 semanas de idade e totalmente refratários à indução de tolerância com 70 semanas. Nesses camundongos idosos, somente um regime ótimo de administração oral como a ingestão voluntária, mas não a gavagem, é capaz de torná-los tolerantes ao antígeno ingerido. Assim, avaliamos o efeito do envelhecimento em células T e citocinas da mucosa intestinal comprovadamente envolvidos na indução de tolerância oral. A freqüência de populações de células intraepiteliais (IELs) com fenótipo regulador, como TCRgd+ e CD4+CD8aa mostraram-se reduzidas em animais de 24 meses de idade. A produção de TGF-b e IL-10 também se mostraram diminuídas no intestino delgado de camundongos idosos. No entanto, células T reguladoras CD4+CD25+Foxp3+ e CD4+LAP+ assim como células T ativadas CD4+CD44+ estavam aumentadas na mucosa de camundongos a partir do 6 meses de idade. Além disso, a expressão da molécula co-estimuladora CD86 em células dendríticas (DCs) encontrava-se aumentada em camundongos de 12 meses de idade e a capacidade de DCs de camundongos idosos em estimular a secreção de TGF-b e a diferenciação de células CD4+LAP+, em estudos de co-cultura, também estava diminuída. A redução na produção de citocinas e na freqüência de células T com fenótipo regulador pode estar envolvida no declínio da susceptibilidade à indução de tolerância oral que acompanha o envelhecimento. Entretanto, nem todos os elementos reguladores estavam reduzidos, células com fenótipo regulador CD4+CD25+Foxp3+ e CD4+CD25+LAP+ apresentaram-se aumentadas, e podem ter um papel importante na manutenção da homeostase da mucosa intestinal durante o envelhecimento. Além do seu efeito sobre a indução de tolerância oral, é possível que o envelhecimento também afete o tempo de duração desse fenômeno. De acordo com alguns autores a tolerância oral é mantida por um período curto de 21 dias a 3 meses após a administração oral do antígeno. Trabalhos anteriores de nosso grupo mostraram, no entanto, que a tolerância oral pode ser mantida por até um ano e meio após o tratamento oral. Esses relatos contraditórios podem ser explicados pelos diferentes protocolos experimentais que foram utilizados. A principal diferença nos protocolos está relacionada à imunização com antígeno+adjuvante após o tratamento oral. Em geral, a imunização é utilizada para testar a indução da tolerância oral, mas esse evento inflamatório parece afetar sua manutenção. Neste trabalho, também avaliamos o papel dos eventos inflamatórios desencadeados pela imunização na indução e manutenção da tolerância oral. Para isto, camundongos BALB/c com idade de 8-12 semanas foram tratados por via oral por gavagem com 20mg de OVA e imunizados com OVA+Al(OH)3 i.p. A imunização primária variou de 7 a 180 dias após o tratamento oral e o desafio com OVA i.p. dado 14 dias. Alternativamente, os animais foram imunizados com OVA+Al(OH)3 i.p. 7 dias após o tratamento oral e o desafio com OVA i.p. variou de 14 a 360 dias após a imunização primária. Observamos que somente camundongos que receberam imunização primária até 90 dias após o tratamento oral foram capazes de manter a tolerância oral para todos os parâmetros avaliados. Entretanto, camundongos imunizados 7 dias após o tratamento oral mantiveram a tolerância oral por até um ano após a ingestão do antígeno. Esses resultados sugerem que a imunização com antígeno+adjuvante pode fortalecer a manutenção da tolerância oral. A injeção concomitante de antígeno e adjuvante assim como o sítio de imunização também se mostraram fatores importantes na manutenção da tolerância oral. Além disto, observamos um aumento na freqüência de células T reguladoras CD4+CD25+Foxp3+ e CD4+CD25+LAP+ em camundongos DO11.10 que contam com 85% de linfócitos T expressando TCR transgênico para OVA após o tratamento oral com o antígeno ovalbumina. Um aumento na frequência dessas células também pode ser visto em camundongos C57BL/6 Foxp3-GFP knockin após o tratamento oral com antígeno seguido por imunização com OVA+Al(OH)3. Quando avaliamos os possíveis mecanismos pelos quais o Al(OH)3 reforçou a manutenção da tolerância oral, observamos que nem a formação de depósitos de antígeno nem a liberação de ácido úrico se mostraram necessários. Concluímos que muitas alterações associadas ao envelhecimento ocorrem no tecido linfóide associado à mucosa. Muitas delas podem estar envolvidas na reduzida susceptibilidade à indução de tolerância oral e no declínio da mesma em camundongos idosos. Além disto, o intervalo entre o tratamento oral e a imunização com OVA+Al(OH)3, a presença concomitante do antígeno e do adjuvante e a via de imunização afetaram o tempo de manutenção da tolerância oral. O mecanismo pelo qual o adjuvante Al(OH)3 prolonga o estado de tolerância oral não foi determinado e mais estudos são necessários para se obter uma resposta.

ASSUNTO(S)

bioquímica teses. tolerância oral mucosa intestinal/imunologia decs envelhecimento teses.

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